Presisi dan Akurasi

Presisi dan Akurasi

Gambar diadaptasi dari materi kuliah Metodologi Penelitian & Statistik, Prof. Dr. Sugiyanto, SU., Apt.

Karsinogenisitas Benzo[a]piren

Karsinogenisitas Benzo[a]piren

Benzo[a]piren, C20H12, adalah hidrokarbon aromatik polisiklik lima cincin yang memiliki sifat mutagenik dan sangat karsinogenik. Benzo[a]piren merupakan produk proses pembakaran yang tidak sempurna pada suhu 300-600°C [1].

benzo[a]piren

Benzo[a]piren [1]

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara senyawa ini dengan munculnya kanker. Penelitian Saunders et al, (2006), dan penelitian Slotkin & Seidler, (2009) menunjukkan bahwa benzo[a]piren menjadi penyebab terjadinya toksisitas saraf akut melalui proses stres oksidatif dan terjadinya diferensiasi pembelahan sel saraf [6,9]. Desissenko et al, (1996) menunjukkan bahwa secara molekuler komponen asap tembakau yaitu benzo[a]piren menjadi penyebab munculnya kanker paru-paru melalui kerusakan genetik (DNA) sel paru-paru [2].

Benzo[a]piren merupakan prokarsinogen, yang berarti bahwa mekanisme karsinogenesis dari benzo[a]piren tergantung dari metabolisme enzimatik benzo[a]piren menjadi senyawa mutagen, yaitu benzo[a]piren diol eposida. Senyawal ini akan berinteraksi dengan DNA dengan berikatan secara kovalen pada nukleofilik basa nukleat Guanin di posisi atom N2 posisi. Hal ini akan mengakibatkan terjadinya distorsi ikatan DNA yang akan mempengaruhi mutasi dengan pada struktur dobel helik DNA [3,8,11,12].

Enzim CYP450 1A1, dan CYP 450 1B1 merupakan dua enzim  yang bersifat protektif terhadap toksisitas dari benzo[a]piren. Enzim CYP 450 1A1 bertindak mencegah terjadinya kanker payudara dari dosis rendah benzo[a]piren, dan terjadi akumulasi benzo(a)piren dalam konsentrasi besar pada tikus yang diknockout. Toksisitas benzo[a]piren diperoleh akibat dari bioaktivasi benzo[a]piren menjadi benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida [8,12].

Benzo diol

benzo[a]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epoksida [1]

Continue reading ‘Karsinogenisitas Benzo[a]piren’

Hepatotoksisitas Parasetamol

Parasetamol atau N-asetil-p-aminofenol adalah derivat dari para-amino fenol yang memiliki khasiat dan digunakan secara luas dalam klinik sebagai analgesik-antipiretik (Keeffe et al, 2004). Parasetamol sebagian besar (±80%) dimetabolisme di dalam hati, terkonjugasi dengan asam glukuronat dan sulfat dan sebagian kecil dioksidasi oleh enzim sitokrom P-450 di hati menjadi metabolit reaktif N-asetil-benzo-paraquinon-imina (NABQI) atau sering disebut juga N-asetil-p-benzokuinon-imina (NAPBKI) (Wallace, 2004; Vandenberghe, 1996).

Pemberian parasetamol dosis toksik menghasilkan metabolit reaktif yang melimpah. Hal ini dipercaya sebagai senyawa yang menimbulkan kerusakan pada hati (Jaeschke et al, 2002). Mekanisme toksisitasnya sampai saat ini masih cukup kontroversial. Secara umum mekanismenya dapat dibagi menjadi dua yaitu melalui antaraksi kovalen dan antaraksi nirkovalen. Antaraksi kovalen, terjadi karena pemberian Parasetamol dosis toksik akan menguras kandungan Glutation/GSH-sitosol sehingga NAPBKI akan berikatan secara kovalen dengan makromolekul protein sel hati, yang mengakibatkan terjadinya kerusakan sel (Kedderis,1996; Tirmenstein & Nelson, 1990; Gillette, 1981).

GSH merupakan jalur detoksifikasi NABQI pada metabolime fase II yang efisien untuk semua metabolit reaktif yang mengandung elektrofil. Pengurangan jumlah GSH akibat berikatan secara kovalen dengan NABQI akan memicu proses patobiologi seperti peroksidasi lemak dan siklus redoks. Hidroperoksida akan menyebabkan terjadinya stress oksidatif langsung pada gugus sulfhidril dan menginisiasi terbentuknya radikal bebas. Proses-proses tersebut akan memicu dimulainya mekanisme ketiga yaitu terjadinya kematian sel menyebabkan sel rentan terkena efek toksik dari metabolit reaktif (Kedderis,1996). Nitrit oksida juga memegang peranan penting pada terjadinya kerusakan sel hati (James et al, 2003).

Sedangkan antaraksi nirkovalen melibatkan pembentukan radikal bebas N-asetil-p-semikuinonimina (NAPSKI) pembangkitan oksigen reaktif, anion superoksida serta gangguan homeostasis Ca yang semuanya akan menyebabkan terjadinya kerusakan sel hati (Kedderis,1996; Chan et al., 2001). Proses kerusakan sel hati diawali oleh kerusakan DNA yang kemudian berlanjut menjadi terjadinya hepato-sitotoksisitas (Oshida et al, 2008; Farkas & Tannenbaum, 2005).

Continue reading ‘Hepatotoksisitas Parasetamol’

Antidepresan Trisiklik: Imipramin

Imipramin

Imipramin adalah antidepresan dari golongan trisiksik pertama yang dikembangkan pada tahun 1950 [1] dan mulai tahun 1957 secara klinik mulai digunakan dalam terapi [7]. Merupakan suatu senyawa derivat dari dibenzazepin yang karena struktur kimianya disebut sebagai antidepresi trisiklik. Bersama Amitriptilin obat ini obat ini paling banyak digunakan untuk terapi depresi dan dianggap sebagai pengganti penghambat MAO (Monoamin Oksidase) yang tidak banyak digunakan lagi. Obat ini telah dibuktikan dapat mengurangi keadaan depresi, terutama depresi endogenik dan psikogenik. Perbaikan berwujud sebagai perbaikan suasana (mood), bertambahnya aktivitas fisik, kewaspadaan mental, perbaikan nafsu makan, dan pola tidur yang lebih baik, serta berkurangnya pikiran morbid. Obat ini tidak menimbulkan euphoria pada orang normal [4, 6, 9].

Antidepresan trisiklik lebih baik dibanding senyawa penghambat monoamin oksidase dan menimbulkan efek samping yang lebih rendah. Efek samping tersebut antara lain adalah mulut kering, mata kabur, konstipasi, takikardia dan hipotensi [9].

Berdasarkan struktur kimia di atas, Imipramin kemudian ditemukan derivat desmetil yaitu desipramin (demetilasi imipramin). Imipramin merupakan senyawa prodrug yang di dalam tubuh akan dimetabolisme di hati secara cepat (N-demetilasi) menjadi bentuk senyawa aktif desipramin [9]. Potensi relatif dari metabolit desipramin jauh lebih besar dibandingkan dengan imipramin sendiri [5].

Hubungan Struktur dan Aktivitas Imipramin
Continue reading ‘Antidepresan Trisiklik: Imipramin’

Pelepasan Insulin dari Sel Beta Pankreas

Pelepasan insulin diregulasi oleh adanya glukosa, keberadaan asam amino dan beberapa hormon gastrointestinal (glukagon, sekretin, gastrin, glucose-dependent insulin-releasing peptide/GIP, dan cholecytokinin/CCK). Secara molekuler prose pelepasan insulin dari sel beta pankreas diawali uptake glukosa oleh sel beta pankreas yang dimediasi oleh glukosa transporter GLUT2. Kemudian glukosa akan mengalami glikolisis dan citric acid cycle dengan bantuan enzim glukokinase, sehingga melepaskan NADH dan FADH2 di dalam mitokondria, yang akan mendonorkan elektronnya pada mitochondrial electrone-transport chain.

Tahap selanjutnya akan terjadi pengeluaran proton oleh komplex I, III, dan IV yang akan menyebabkan perubahan gradien elektrokimia pada sel beta pankreas. Perubahan gradien yang terlalu tinggi akan memicu pemasukan kembali proton ke dalam mitokondria melalui ATP sintetase dan uncoupling protein 2. Jalur ATP sintetase akan menyebabkan diproduksinya ATP dengan adanya ADP dan fosfat inorganik, sedangkan jalur uncoupling protein 2 akan menghasikan pelepasan energi berupa panas. Peningkatan ATP dan ADP akan menghambat ATP-sensitive K+ channel sehingga kanal akan tertutup dan terjadi penurunan depolarisasi dari membran plasma. Depolarisasi membran mengakibatkan terbukanya kanal Ca2+, sehingga terjadi transport Ca2+ dari luar sel ke dalam sel (peningkatan kadar Ca2+ intraseluler). Pada akhirnya konsentrasi Ca2+ intrasel yang tinggi akan memicu release insulin dari sel beta pankreas.

Golongan obat antidiabetes peroral memiliki mekanisme kerja pada jalur ini, yaitu dengan hambatan secara langsung pada kanal K+ sensitif ATP.


Categories

Kalender

October 2014
M T W T F S S
« Jan    
 12345
6789101112
13141516171819
20212223242526
2728293031  

Top Rated


Follow

Get every new post delivered to your Inbox.